本案是最高人民法院知識產權法庭受理的首例生物基因技術藥物專利申請復審行政案件。涉及名稱為“結合分子”的發明專利申請。法庭維持一審判決，要求國家知識產權局重新作出審查決定。判決指出，表面上看似顯而易見的發明事實上也可能具有創造性。面對客觀技術問題，本領域普通技術人員從現有技術中可以獲知的啟示原則上應該是具體、明確的技術手段，而不是抽象的想法或者一般的研究方向。脫離申請日時本領域技術人員的實際認知，僅僅依據研究方向的一致性和本領域的抽象、普遍需求來認定現有技術存在技術啟示，容易低估發明的創造性。本案判決對于厘清創造性判斷法律標準、充分尊重專利申請的實質貢獻具有重要意義。對于保證確有創造性貢獻的發明創造獲得授權、保護生物醫藥領域創新和研發動力，將產生深遠影響。
中華人民共和國最高人民法院
行政判決書
（2019）最高法知行終127號
上訴人（原審被告）：國家知識產權局。住所地：中華人民共和國北京市海淀區薊門橋西土城路6號。
法定代表人：申長雨，該局局長。
委托訴訟代理人：羅洋，該局審查員。
委托訴訟代理人：史晶，該局審查員。
被上訴人（原審原告）：伊拉茲馬斯大學鹿特丹醫學中心。住所地：尼德蘭王國（荷蘭）鹿特丹市。
法定代表人：M.H.斯派特，該中心技術轉讓辦公室負責人。
委托訴訟代理人：楊曉莉，北京市天元律師事務所律師。
委托訴訟代理人：柯珂，中國專利代理（香港）有限公司專利代理師。
被上訴人（原審原告）：羅杰?金登?克雷格，男，1947年4月1日出生，住大不列顛及北愛爾蘭聯合王國。
委托訴訟代理人：楊曉莉，北京市天元律師事務所律師。
委托訴訟代理人：柯珂，中國專利代理（香港）有限公司專利代理師。
上訴人國家知識產權局因與被上訴人伊拉茲馬斯大學鹿特丹醫學中心（以下簡稱鹿特丹醫學中心）、羅杰?金登?克雷格（以下簡稱克雷格）發明專利申請駁回復審行政糾紛一案，不服北京知識產權法院（2018）京73行初2154號行政判決，向本院提起上訴。本院于2019年9月2日立案后，依法組成合議庭，并于2019年10月28日公開開庭審理了本案。上訴人國家知識產權局的委托訴訟代理人羅洋、史晶，被上訴人鹿特丹醫學中心、克雷格的委托訴訟代理人楊曉莉、柯珂到庭參加訴訟。本案現已審理終結。
國家知識產權局上訴請求：撤銷原審判決，維持第129924號復審請求審查決定（以下簡稱被訴決定），駁回鹿特丹醫學中心、克雷格的全部訴訟請求，一、二審案件受理費由鹿特丹醫學中心、克雷格負擔。事實和理由：（一）原審判決對于創造性判斷的事實認定錯誤。在確定本案申請號為201210057668.0、名稱為“結合分子”的發明專利申請（以下簡稱本申請）所解決的技術問題時，要以本申請文件中已驗證的技術效果為基礎，本申請并未證明使用包含源自人的天然存在的V基因片段的僅重鏈基因座能夠產生功能性人源僅重鏈可溶抗體的技術效果，因此本申請實際解決的技術問題僅是提供一種表達包含其他異源基因片段的異源重鏈基因座的僅VH重鏈抗體的方法。基于該技術問題，在對比文件1公開了包含異源基因片段的異源重鏈基因座的轉基因小鼠產生異源僅重鏈抗體的技術方案，且抗體小型化和人源僅有重鏈的抗體已是基因工程抗體的確定的研究方向時，本領域普通技術人員有動機使用源自人的天然存在的V基因片段進行異源表達。（二）原審判決關于創造性判斷的法律適用錯誤。雖然本申請權利要求1限定所述V基因片段是源自人的天然存在的V基因片段，基于降低抗體免疫原性、提高治療效果的普遍認知，期望提供一種產生表達包含天然人V基因片段的僅有VH重鏈的抗體的方法，但本申請僅在說明書中記載了相應的方案，僅是一種設想，無具體實驗數據支持和驗證，該種技術效果不能作為創造性判斷的依據。原審判決未考慮本申請未對現有技術做出實際貢獻，僅以“不能因研究方向明確而認為對本領域普通技術人員而言顯而易見”為由，認為本申請具有創造性，在創造性判斷上法律適用錯誤。
鹿特丹醫學中心、克雷格共同答辯稱：（一）本申請實際解決的技術問題是提供一種產生表達包含天然人V基因片段的僅有VH重鏈的可溶抗體的方法。首先，國家知識產權局上訴理由中主張的所解決的技術問題與被訴決定并不相同。其次，確定專利實際解決的技術問題應當基于與最接近現有技術確定的區別技術特征所能達到的技術效果來認定，確定所解決的技術問題僅僅是制備出產品而該產品沒有任何功能違反了創造性判斷的本意。（二）對比文件1和現有技術不僅沒有對本申請給出技術啟示，甚至給出了相反的技術啟示。對比文件1僅公開了一種在哺乳動物中利用駱駝化VH外顯子/區生產單重鏈抗體的方法，沒有給出在小鼠中利用源自人的天然存在的V基因片段生產僅有重鏈的抗體。駱駝的天然僅有重鏈的抗體是可溶的，而人的天然僅有重鏈的抗體，由于疏水區域的存在是不可溶的。因此本領域普通技術人員無法預期可以利用源自人的天然存在的V基因片段用于在小鼠中生產僅有重鏈的可溶的抗體。（三）被訴決定沒有涉及本申請說明書是否公開充分的問題。國家知識產權局關于本申請說明書缺少所述技術效果的數據導致效果無法預期的理由超出被訴決定認定范圍，不應予以考慮。創造性判斷與說明書公開充分屬于不同的法律問題，不應混淆。被訴決定的理由是本申請不具有創造性，故應當推定發明符合公開充分的要求。另外，本申請說明書利用功能性實驗反映了抗體的溶解性，實際上公開了效果數據，符合說明書公開充分的要求。
鹿特丹醫學中心、克雷格向原審法院提起訴訟，原審法院于2018年3月6日立案受理。鹿特丹醫學中心、克雷格起訴請求：撤銷被訴決定，判令國家知識產權局重新作出決定。
原審法院認定事實：被訴決定涉及申請號為201210057668.0、名稱為“結合分子”的發明專利申請,申請人為鹿特丹醫學中心、克雷格,申請日為2005年7月22日，最早優先權日為2004年7月22日，公開日為2012年9月12日。經實質審查，國家知識產權局原審查部門于2015年10月8日駁回了本申請。駁回決定所針對的權利要求書如下：
“1.產生僅有VH重鏈的抗體的方法，所述方法包括：
(a)提供表達異源VH重鏈基因座的轉基因非人哺乳動物，其中：
(i)所述VH重鏈基因座包含可變區和至少一個重鏈恒定區，所述可變區包含至少一個天然存在的非駱駝V基因片段、至少一個D基因片段和至少一個J基因片段；
(ii)每個恒定區不編碼功能性CH1域；
(iii)V基因片段、D基因片段和J基因片段能夠重組而形成VDJ編碼序列；
(iv)每個重鏈恒定區來源于脊椎動物，但非來源于人類；
(v)重組后的VH重鏈基因座在表達時，能夠形成僅有重鏈的抗體；
(b)用抗原免疫所述轉基因非人哺乳動物。
2.權利要求1的方法，其中所述轉基因非人哺乳動物經工程改造，其產生含輕鏈的抗體的能力降低。
3.權利要求1－2中任一項的方法，其中該哺乳動物內源性的免疫球蛋白重鏈基因座缺失或被沉默。
4.權利要求1－3中任一項的方法，其中所述免疫包括將抗原注射進所述轉基因哺乳動物中，并且其中所述方法包括下述的額外步驟：
(c)分離表達所需抗原特異性、僅有重鏈的抗體的細胞或組織；
(d)從步驟(c)的細胞或組織產生雜交瘤；
(e)從所述雜交瘤克隆僅有重鏈的抗體mRNA；和
(f)在異源表達體系中生產所述僅有重鏈的抗體。
5.產生VH結合域的方法，其包括權利要求1－3中任一項的步驟，其中所述免疫包括將抗原注射進所述轉基因哺乳動物中，并且其中所述方法包括下述的額外步驟：
(c)分離表達所需抗原特異性、僅有重鏈的抗體的細胞或組織；
(d)從步驟(c)的細胞或組織產生雜交瘤；
(e)從所述雜交瘤克隆僅有重鏈的抗體mRNA；
(f)從步驟(e)的克隆mRNA中鑒定并分離抗原特異性VH域；和
(g)在異源表達體系中生產所述可溶性的抗原特異性VH結合域。
6.產生VH結合域的方法，其包括權利要求1－3中任一項的步驟，其中所述免疫包括將抗原注射進所述轉基因哺乳動物中，并且其中所述方法包括下述的額外步驟：
(c)分離表達可溶性的所需抗原特異性、僅有重鏈的抗體的細胞或組織；
(d)從來源于所分離細胞或組織的mRNA克隆VH基因座；
(e)使用噬菌體或類似文庫展示編碼的蛋白質；
(f)鑒定可溶性的抗原特異性VH域；且
(g)表達所述可溶性的抗原特異性VH域，或作為融合蛋白表達所述可溶性的抗原特異性VH域。
7.任一前述權利要求的方法，其中所述VH重鏈基因座包含含有人或駱駝V、D和J基因片段的可變區。
8.任一前述權利要求的方法，其中所述VH重鏈基因座包含含有人V、D和J基因片段的可變區。
9.任一前述權利要求的方法，其中所述VH重鏈基因座包含含有超過一個V基因片段、超過一個D基因片段和超過一個J基因片段的可變區。
10.任一前述權利要求的方法，其中所述V基因片段經過選擇、突變或工程改造，以改進諸如溶解性的特性。
11.通過權利要求1－4或6－10中任一項的方法可獲得的僅有重鏈的抗體。
12.通過權利要求5－10中任一項的方法可獲得的VH結合域。
13.權利要求11的僅有重鏈的抗體或權利要求12的VH結合域作為藥物的應用。
14.權利要求12的VH結合域，其為二價形式，并且與效應子恒定區組合。”
鹿特丹醫學中心、克雷格對上述駁回決定不服，于2016年1月22日向國家知識產權局提出了復審請求，同時提交了權利要求書全文替換頁（共2頁8項）。與駁回決定所針對的文本相比，所作修改在于：將權利要求1中的“非駱駝V基因片段”修改為“V基因片段”，進一步限定所述V、D和J基因片段源自于人；刪除原權利要求7-8、11-14，并適應性調整權利要求編號和引用關系。
復審請求時新修改的權利要求1如下：
“1.產生僅有VH重鏈的抗體的方法，所述方法包括：
(a)提供表達異源VH重鏈基因座的轉基因非人哺乳動物，其中：
(i)所述VH重鏈基因座包含可變區和至少一個重鏈恒定區，所述可變區包含至少一個天然存在的V基因片段、至少一個D基因片段和至少一個J基因片段，其中所述V、D和J基因片段源自于人；
(ii)每個恒定區不編碼功能性CH1域；
(iii)V基因片段、D基因片段和J基因片段能夠重組而形成VDJ編碼序列；
(iv)每個重鏈恒定區來源于脊椎動物，但非來源于人類；
(v)重組后的VH重鏈基因座在表達時，能夠形成僅有重鏈的抗體；
(b)用抗原免疫所述轉基因非人哺乳動物。”
經形式審查合格，國家知識產權局于2016年2月26日依法受理了該復審請求，并將其轉送至原審查部門進行前置審查。原審查部門在前置審查意見書中堅持原駁回決定。隨后，國家知識產權局成立合議組對本案進行審理。國家知識產權局于2017年1月20日向鹿特丹醫學中心、克雷格發出復審通知書。
鹿特丹醫學中心、克雷格于2017年5月4日提交了意見陳述書和1份參考資料，并提交了權利要求書全文替換頁（共2頁7項）。與復審通知書所針對的文本相比，所作修改在于：將原權利要求3與權利要求1合并，并在權利要求1中進一步限定“其中所述哺乳動物是小鼠”；刪除原權利要求3并適應性修改了各權利要求編號和引用關系。修改后的權利要求1如下：
“1.產生僅有VH重鏈的抗體的方法，所述方法包括：
(a)提供表達異源VH重鏈基因座的轉基因非人哺乳動物，其中：
(i)所述VH重鏈基因座包含可變區和至少一個重鏈恒定區，所述可變區包含至少一個天然存在的V基因片段、至少一個D基因片段和至少一個J基因片段，其中所述V、D和J基因片段源自于人；
(ii)每個恒定區不編碼功能性CH1域；
(iii)V基因片段、D基因片段和J基因片段能夠重組而形成VDJ編碼序列；
(iv)每個重鏈恒定區來源于脊椎動物，但非來源于人類；
(v)重組后的VH重鏈基因座在表達時，能夠形成僅有重鏈的抗體；
(b)用抗原免疫所述轉基因非人哺乳動物，
其中所述哺乳動物是小鼠，并且該哺乳動物內源性的免疫球蛋白重鏈基因座缺失或被沉默。”
鹿特丹醫學中心、克雷格提交的參考資料如下：
參考資料1：歐洲、韓國、澳大利亞授權權項，英文復印件，1份共6頁。
在上述程序的基礎上，國家知識產權局于2017年9月5日作出被訴決定。
被訴決定引用的對比文件與駁回決定、復審通知書中引用的對比文件相同，即：
對比文件1：WO02/085945A2，公開日為2002年10月31日。
對比文件1公開了一種在哺乳動物中生產駱駝化VH單重鏈抗體的方法，所述方法包括在所述哺乳動物中表達駱駝化VH重鏈基因座的步驟，該轉基因哺乳動物可以是小鼠，還包括用一種抗原免疫轉基因哺乳動物而生產單鏈抗體的步驟；其中，所述駱駝化VH重鏈基因座包括：（a）至少一個各自包括一個VH外顯子的VH區，該VH外顯子是突變的，以便其核酸序列與駱駝VHH外顯子(‘駱駝化VH外顯子’)相同，至少一個各自包括一個D外顯子的D區，和至少一個包括一個J外顯子的J區，其中，所述VH區、D區和J區能夠重組形成VDJ編碼序列；和（b）包括至少一個Cγ恒定重鏈基因和至少一個Cμ恒定重鏈基因的恒定重鏈區，當它表達時，既不表達功能性CH1結構域，也不表達功能性CH4結構域，所述恒定重鏈區包括至少一個來源于駱駝的恒定區重鏈基因；當所述基因座表達時，能夠形成完整的單重鏈IgG分子(scIgG)，所述駱駝化VH重鏈基因座包括至少一個來源于人的D區和至少一個來源于人的J區（參見對比文件1權利要求3-4、8-13、20、22-23、29-31）。
對比文件1公開了D和J外顯子/區可源于天然存在的來源（參見對比文件1說明書第10頁第24-32行）。
對比文件1公開了所述駱駝化VH外顯子/區源于除了駱駝以外的哺乳動物的天然存在的VH編碼序列，例如發生了突變的人VH編碼序列，以便所述序列與駱駝外顯子的序列相同（參見對比文件1說明書第10頁第12-15行）。
對比文件1公開了“這種用于制備雜合單重鏈抗體的方法可以特別適用于制備用于人治療的抗體，通常將抗體施用于與所述抗體的來源不同的脊椎動物時，導致出現針對所施用抗體的免疫應答；因此，雜合的駱駝/人單鏈抗體在給人施用時很可能比駱駝單鏈抗體具有更低的免疫原性”（參見對比文件1說明書第13頁第18-24行）；“與駱駝VHH單鏈抗體分子相比，在人治療方面，‘駱駝化VH單鏈重鏈抗體’具有若干優點；例如，駱駝化VH單鏈抗體在基于VH3基因家族的抗體的情況下具有蛋白A結合位點；另外，在給人施用時，駱駝化VH單鏈抗體預期具有比駱駝VHH單鏈抗體低的免疫原性”（參見對比文件1說明書第32頁第24行-第33頁第2行）。
對比文件1公開了優選的，轉基因動物的內源性重鏈基因座缺失或被沉默（參見對比文件1說明書第16頁第1-2段）。
在原審過程中，鹿特丹醫學中心、克雷格向原審法院補充提交了以下證據：
證據1：《Recognition of Antigens By Single-domain Antibody Fragments:the Superfluous Luxury of Paired Domains》及其相關部分譯文《通過單域抗體片段進行抗原的識別：配對的結構域是多余的》。來源：生物化學科學趨勢，第26卷，第4期，2001年，第230-235頁。
證據2：《Binding Activities of a Repertoire of Single Immunoglobulin Variable Domains Secreted From Escherichia Coli》及其相關部分譯文《從大腸桿菌中生產的單個免疫球蛋白可變區結構域的結合活性》。來源：自然Nature，第341卷，1989年，第544-546頁。
證據3：《‘Camelising’Human Antibody Fragments:NMR Studies on VH Domains》及其相關部分譯文《“駱駝化”人抗體片段：VH結構域的核磁共振研究》。來源：FEBS Lett.，第339卷，1994年，第285-290頁。
證據4：《Single Antibody Domains as Small Recognition Units:Design and in vitro Antigen Selection of Camelized,Human VH Domains with Improved Protein Stability》及其相關部分譯文《單個抗體結構域作為最小的識別單元：蛋白穩定性增強的駱駝化的人VH結構域的設計和體外篩選》。來源：蛋白質工程（Protein Engineering），1996年第9卷第6期，第531-537頁。
證據5：《Single Domain Antibodies:Comparison of Camel VH and Camelised Human VH Domains》及其相關部分譯文《單域抗體：駱駝的重鏈可變區（VH）和“駱駝化”的人的VH結構域的比較》。來源：免疫學方法雜志（Journal of Immunological Methods），第231卷，1999年，第25-38頁。
證據6：《Biophysical Properties of Camelid VHH Domains Compared to Those of Human VH3 Domains》及其相關部分譯文《駱駝VHH結構域對比人VH3結構域的生物物理特性》。來源：生物化學Biochemistry，第41卷，2002年，第3628-3636頁。
證據7：《基于重鏈抗體構建的單域抗體研究進展》。來源：生物工程學報，2005年第21卷第3期，第497-501頁。
在原審過程中，鹿特丹醫學中心、克雷格明確表示，有關本申請獨立權利要求4、5的創造性問題，其意見與其針對本申請權利要求1的創造性問題發表的意見一致；本申請從屬權利要求系基于獨立權利要求具備創造性而具備創造性。
原審法院認為，本案爭議焦點為本申請是否具備《中華人民共和國專利法》（以下簡稱專利法）第二十二條第三款規定的創造性。
本申請權利要求1請求保護產生僅有VH重鏈的抗體的方法，對比文件1公開了一種在哺乳動物中生產駱駝化VH單重鏈抗體的方法，根據對對比文件1具體公開內容的查明可知，權利要求1與對比文件1相比，區別特征在于：（1）所述可變區包含的D、J基因片段是天然存在的；（2）所述V基因片段是源自人的天然存在的V基因片段，而對比文件1公開的是駱駝化的VH外顯子/區；（3）該哺乳動物內源性的免疫球蛋白重鏈基因座缺失或被沉默。基于上述區別特征，本申請實際解決的技術問題是提供一種產生表達包含天然人V基因片段的僅有VH重鏈的抗體的方法。
對于區別特征（1），根據對比文件1具體公開內容可知，對比文件1公開了D和J外顯子/區可源于天然存在的來源。本領域普通技術人員可以想到選用天然存在的人源D基因片段和J基因片段。
對于區別特征（3），根據對對比文件1具體公開內容的查明可知，對比文件1公開了優選的，轉基因動物的內源性重鏈基因座缺失或被沉默，本領域普通技術人員可以想到該轉基因小鼠的內源性的免疫球蛋白重鏈基因座是缺失或被沉默的。
由此可見，對比文件1已經給出了有關區別特征（1）和（3）的技術啟示，被訴決定相關認定正確，原審法院依法予以確認。
對于區別特征（2），本領域普通技術人員公知，人和鼠的天然抗體結構為四聚體形式，包括兩個重鏈和兩個輕鏈，每個鏈都包括可變區和恒定區。即，重鏈包括重鏈可變區（VH區）和重鏈恒定區（CH區），輕鏈包括輕鏈可變區（VL區）和輕鏈恒定區（CL區）。在四聚體結構抗體中，如果沒有VL區，VH區的疏水性基團的存在將導致抗體不可溶，即，VH區與VL區的締合保證抗體的穩定性和可溶性。而駱駝可以天然地形成一種只有兩條重鏈沒有輕鏈的抗體，且該僅有重鏈的抗體（HCAb抗體）不存在不可溶的問題。同時，由于小分子抗體具有組織穿透性好、易表達、易改造、體內半衰期短等優勢，故基因工程抗體的發展方向之一就是抗體小型化。
由此可見，對比文件1與本申請的基本研究方向是一致的，即在了解駱駝可以天然地形成HCAb抗體的基礎上，去研制僅有重鏈、分子量更小的抗體。但對比文件1中的V基因片段是駱駝化的VH外顯子/區，即對不同來源的V基因片段進行駱駝化，故其實質上使用的仍然是駱駝的V基因片段。本申請權利要求1中限定，所述V基因片段是源自人的天然存在的V基因片段，事實上是在對比文件1的研究基礎上更進了一步，使用了人源的V基因片段制造HCAb抗體。本領域普通技術人員知曉，人源HCAb抗體免疫原性更低，成藥性更好，這應當也是本領域普通技術人員努力研究探索的方向。但在以實驗科學為基礎的生物制藥領域，即使在努力的方向已經明確的情況下，仍需要本領域普通技術人員付出相當大的智力勞動，才能克服種種難以預料的困難以取得技術上的進步。如果僅因為努力的方向對于本領域普通技術人員而言是明確的，就認為在此方向上取得的研究成果就是顯而易見的，顯然會極大地打擊本領域普通技術人員在現有技術基礎上深入研究以期取得突破的積極性，也與專利法鼓勵創新的根本價值取向背道而馳。
因此，公開了V基因片段是駱駝化的VH外顯子/區的對比文件1，并未向本領域普通技術人員給出使用源自人的天然存在的V基因片段產生僅有VH重鏈的抗體的技術啟示。在對比文件1的基礎上結合本領域的常規技術手段以獲得本申請權利要求1請求保護的技術方案對本領域普通技術人員而言是非顯而易見的，本申請權利要求1具備專利法第二十二條第三款規定的創造性。被訴決定認定有誤，原審法院依法予以糾正。
基于此，被訴決定在認定本申請權利要求1不具備創造性的前提下關于本申請其他權利要求不具備創造性的認定亦均有誤，原審法院依法予以糾正。
原審法院判決：撤銷被訴決定，國家知識產權局就鹿特丹醫學中心、克雷格針對申請號為201210057668.0、名稱為“結合分子”的發明專利申請提出的駁回復審請求重新作出審查決定。一審案件受理費人民幣100元，由國家知識產權局負擔。
原審查明的事實屬實，本院予以確認。
本院另查明：
（一）關于鹿特丹醫學中心、克雷格原審補充提交證據的事實。原審庭審中，國家知識產權局對鹿特丹醫學中心、克雷格原審補充提交的證據1-7的質證意見為：上述證據在復審階段沒有提交，但認可其真實性、合法性、關聯性。本院經審理對上述證據作以下認證：證據1-7均為公開發表文獻的內容，可以核對查實，且國家知識產權局認可其真實性，本院對證據1-7的真實性予以確認。證據1-7為本申請的申請日之前公開發表的期刊文章，其所要證明的事項為本領域普通技術人員在申請日之前知曉的一般技術知識，屬于對客觀存在的現有技術狀態的補充證明，與本案相關技術事實具有關聯性。同時，本案涉及專利授權行政程序，如果對專利申請人上述有關現有技術狀態的補強證據不予采納，將導致申請人喪失救濟機會且沒有其他救濟途徑。鑒此，本院依從客觀實際及保護專利申請人正當權益的角度考慮，對證據1-7予以采納。
（二）關于雙方當事人二審庭審認可的事實。庭審中，雙方當事人均認可具有實用價值的抗體應該具有水溶性。同時，雙方當事人亦認可，對比文件1提及非駱駝VH區時均表明該區域是駱駝化的；在本專利申請日前，在對比文件1的基礎上，將其中的所述駱駝化VH外顯子/區替換為源自人的天然存在的V基因片段，進而獲得僅有VH重鏈的抗體，在基因技術上并不存在特殊的困難。
（三）關于人體天然重鏈抗體是否可溶的問題。1.原審補充證據1第233頁記載：除去VL結構域使VH的大的疏水區域暴露于水性溶劑。……如所預期的，這樣的大的疏水區域暴露于溶劑導致分離的VH結構域的聚集或粘著。VHH-特異性的氨基酸置換集中于該區域，使該區域更加親水。這種親水性通過在不變形Cα骨架的情況下旋轉鄰近殘基的側鏈進一步增強。
2.原審補充證據2第546頁記載：然而，VH結構域相對“黏著”，可能是由于其正常情況下被Vκ或Vλ結構域覆蓋的疏水表面被暴露出來。應該可能去設計VH結構域使其有更好的性能。
3.原審補充證據3第285頁記載：由于VH結構域的較短的橫向質子馳豫時間，NMR的分析起初無法實現；可能是因為在天然抗體中與輕鏈相互接觸的界面暴露出來導致聚集的發生。
4.原審補充證據4第536頁記載：在駱駝VH結構域中V37F突變很可能和在位置44、45、47的突變是一起發生的。突變很可能和在位置44、45、47的突變是減少以前的VL界面的疏水性所必需的，而37位的突變也可能修正了突變的VH中的一些不利的幾何結構。另一方面，V37F突變也可能不利于VL的締合，進而導致其他三個突變的出現，由此產生一個不太疏水的暴露的VL界面。在任何情況下，只有當所有四個突變都顯現出來，才有可能使駱駝VH在VL缺失的時候形成穩定的、良好折疊的、不黏著的結構域。
5.原審補充證據5第35頁記載：駱駝的VH和“駱駝化”的VH最根本的區別在于駱駝VH是天然進化的產物而且可以由體內免疫獲得。……然而就目前而言，駱駝VH的結構仍然比駱駝化的VH的結構更為優秀，因為自然的進化過程產生了更為成熟的結構設計。駱駝化的人的VH結構域可能仍然需要在其以前與VL相互接觸的而現在暴露出來的區域引入額外的修飾，以適應暴露于親水的環境，而且同時能夠保留高穩定性和良好的蛋白折疊性能以及提供高度多樣的抗原結合位點。
6.原審補充證據6第3628頁記載：《駱駝VHH結構域對比人VH3結構域的生物物理特性》……這些重鏈抗體的可變區結構域（VHH）是沒有配對的，然而，所有其他抗體的VH結構域會和輕鏈的可變區結構域（VL）通過一個疏水的界面形成異二聚體。
7.原審補充證據7第498頁記載：在一般抗體VH的FR2中，V37、G44、L45和W47這4個氨基酸殘基參與VL的相互作用，而在重鏈抗體的VHH胚系基因序列中，這4個氨基酸殘基發生了特征性改變，分別突變為F（Y）37、E44、R45、G47。這4個氨基酸殘基的突變使得VHH具有高親水性，從而不必與VL形成異二聚體就可以保持穩定的結構。除了這4個氨基酸殘基的突變之外，在駱駝與美洲駝的VHH胚系基因序列中還分別存在其它氨基酸殘基比較保守的突變。
（四）關于本申請所公開的重鏈抗體的水溶性問題。本申請說明書第[0034]段記載：本領域也需要產生可溶的、二價的或多價的多肽結合復合體，單獨的或與效應子（輕）鏈組合的可包含至少部分的抗體重鏈且與生理學上穩定的和具有效應子功能。第[0060]記載：優選一種沒有效應子功能但保留結合功能的人源可溶的僅有VH重鏈結合域。第[0070]段記載：本發明不限于人或駱駝種類特異性的僅有重鏈的抗體或人VH結合域（優選可溶的VH結合域）（單獨或連接于所選效應子域）的生產和衍生化，還包括連接于D和J基因片段脊椎動物來源（任選經基因工程改造從而改善溶解性）的任何V基因片段的嵌合組合的生產。
（五）關于對比文件1公開的內容。對比文件1原文第10頁記載：駱駝化VH外顯子/區表示源于除了駱駝以外的哺乳動物的天然存在的VH編碼序列，例如，發生了突變的人的VH編碼序列，以便所述序列與駱駝外顯子的序列相同。說明書第13頁記載：這種用于制備雜合單重鏈抗體的方法可以特別適用于制備用于人治療的抗體，通常將抗體施用于與所述抗體的來源不同的脊椎動物時，導致出現針對所施用抗體的免疫應答；因此，雜合的駱駝/人單鏈抗體在給人施用時很可能比駱駝單鏈抗體具有更低的免疫原性。說明書第32頁至第33頁記載：與駱駝VHH單鏈抗體分子相比，在人治療方面，“駱駝化VH單鏈重鏈抗體”具有若干優點；例如，駱駝化VH單鏈抗體在基于VH3基因家族的抗體的情況下具有蛋白A結合位點；另外，在給人施用時，駱駝化VH單鏈抗體預期具有比駱駝VHH單鏈抗體低的免疫原性。
（六）關于本領域公知常識及本申請效果是否可以預期的事實。國家知識產權局提交的《醫學免疫學》一書（張昌菊主編，高等教育出版社出版，2003年9月第1版第1次印刷，第29頁）記載：體外制備的單克隆抗體來源于小鼠，如給人體注射，將產生針對鼠源性抗體的免疫應答，出現類似于破傷風免疫血清用于人體的副作用。因此，必須對鼠源性抗體進行改造，使其結構接近于人的Ig甚至完全和人Ig相同，才能確保抗體應用于人體的安全性。……人源化抗體（humanized antibody）只保留小鼠單克隆抗體與抗原表位特異結合的互補決定區CDR部分，抗體其余部分來自人Ig的抗體……與嵌合抗體相比，引起免疫應答的免疫原性大大降低。
本院認為，根據國家知識產權局的上訴請求及鹿特丹醫學中心、克雷格的答辯，本案的爭議焦點在于本申請是否具備專利法第二十二條第三款規定的創造性。具體包括以下兩個爭議問題：（一）本申請相對于對比文件1所要解決的技術問題；（二）對比文件1是否給出了關于區別特征（2）的技術啟示。
（一）本申請相對于對比文件1所要解決的技術問題
國家知識產權局上訴主張，本申請說明書實質上僅是驗證了轉基因小鼠中表達僅重鏈基因座所含的V基因是駱駝V基因（VHH）時能夠實現產生功能性僅重鏈抗體的技術效果，對于權利要求1請求保護的所述V基因是源自人的天然存在的V基因片段的技術方案，并未證明其技術效果；源自人的天然存在的V基因片段相對于轉基因小鼠而言是一種異源基因片段，故本申請實際解決的技術問題“僅是提供一種表達包含其他異源基因片段的異源重鏈基因座的僅重鏈抗體的方法”。對此，本院分析如下：
第一，關于發明相對于對比文件所要解決的技術問題。創造性判斷所運用的“問題——解決方案”思路中，一般遵循三個步驟：確定最接近的現有技術；確定發明的區別特征和發明實際解決的技術問題；判斷要求保護的發明對本領域普通技術人員而言是否顯而易見。在第二個步驟中，確定發明實際解決的問題時，通常是以最接近的現有技術為參照，在分析發明與最接近的現有技術相比所存在的區別特征的基礎上，考慮區別特征整體上所能達到的技術效果來確定。因此，發明所要解決的技術問題是改進最接近的現有技術以提供比該最接近現有技術更好的技術效果的目標和任務。在這一意義上，發明所解決的技術問題是客觀的，區別特征的確定是理解發明實際解決的技術問題的基礎。在此基礎上，還應考慮本領域普通技術人員在閱讀說明書所記載的內容后能夠得出的技術效果。
第二，關于本申請相對于對比文件1所實際解決的技術問題。本申請權利要求1相對于對比文件1的區別特征在于：（1）所述可變區包含的D、J基因片段是天然存在的；（2）所述V基因片段是源自人的天然存在的V基因片段，而對比文件1公開的是駱駝化的VH外顯子/區；（3）該哺乳動物內源性的免疫球蛋白重鏈基因座缺失或被沉默。根據本申請說明書第[0034]段、第[0060]段、第[0070]段等的記載，本領域普通技術人員可以理解，本申請所優選實現的是一種人源可溶的僅有VH重鏈抗體的效果。結合上述區別特征及說明書的記載，本申請相對于對比文件1所實際解決的技術問題應該是提供一種產生表達包含天然人V基因片段的僅有VH重鏈的可溶抗體的方法。被訴決定認定本申請所解決的技術問題是提供一種產生表達包含天然人V基因片段的僅有VH重鏈的抗體的方法，雖然沒有明確將“抗體”表述為“水溶性抗體”，但是考慮到不具有水溶性的抗體缺乏實用價值，被訴決定語境中的“抗體”實際隱含了水溶性的限定，故被訴決定的認定基本正確。
第三，關于國家知識產權局的上訴主張。首先，國家知識產權局上訴主張所確定的本申請所解決的技術問題明顯與其被訴決定所確定的技術問題不同，實質變更了被訴決定的相關認定內容，不符合正當程序原則，不應得到支持。其次，國家知識產權局的上訴主張將本申請相對于對比文件1所解決的技術問題概括為“提供一種表達包含其他異源基因片段的異源重鏈基因座的僅重鏈抗體的方法”，實質上是質疑本申請說明書是否公開了制備包含天然人V基因片段的僅有VH重鏈的具有水溶性的抗體這一效果，并認為由于說明書沒有公開已經制備上述抗體，缺乏數據支持和驗證，因而可以脫離本申請權利要求1相對于對比文件1的區別特征，特別是“所述V基因片段是源自人的天然存在的V基因片段”這一區別特征，對本申請所要解決的技術問題進行了更寬泛的上位概括。這種做法既否定了區別特征作為發明實際解決的技術問題的基礎，與創造性判斷的“問題——解決方案”思路不符，又在客觀上混淆了創造性判斷與說明書充分公開、權利要求應該得到說明書支持等不同法律標準。創造性判斷與說明書充分公開、權利要求應該得到說明書支持等法定要求在專利法上具有不同的功能，遵循不同的邏輯。將本質上屬于說明書充分公開、權利要求應該得到說明書支持等法律要求所應審查的內容納入創造性判斷中予以考慮，既可能使創造性判斷不堪承受重負，不利于創造性判斷法律標準的穩定性和一致性，又可能在一定程度上制約了申請人對說明書充分公開、權利要求應該得到說明書支持等問題進行實質論辯，還可能致使說明書充分公開、權利要求應該得到說明書支持、修改超范圍等法律要求被擱置，原則上應予避免。因此，在專利實質審查程序中，既要重視對新穎性、創造性等實質授權條件的審查，又要重視說明書充分公開、權利要求應該得到說明書支持、修改超范圍等授權條件的適用，使各種授權條件各司其職、各得其所，而不宜只關注新穎性、創造性等實質授權條件。根據專利實質審查的一般規律，原則上可以先審查判斷專利申請是否符合說明書充分公開、權利要求應該得到說明書支持、修改超范圍等授權條件，在此基礎上再進行新穎性、創造性的判斷，否則可能導致新穎性、創造性審查建立在不穩固的基礎上，在程序上是不經濟的。本案中，國家知識產權局上訴主張中關于本申請是否公開了制備人源可溶僅有重鏈的抗體及是否有數據支持和驗證等問題，更適合在說明書是否充分公開這一法律問題下予以審查，不宜一概納入創造性判斷中予以考慮。
綜上，國家知識產權局有關本申請相對于對比文件1所要解決的技術問題的上訴理由不能成立，本院不予支持。
（二）對比文件1是否給出了關于區別特征（2）的技術啟示
國家知識產權局上訴主張，在對比文件1的基礎上，當本領域普通技術人員面對的技術問題是提供一種表達包含其他異源基因片段的異源重鏈基因座的僅重鏈抗體的方法時，其有動機選擇其他任意的異源基因片段，包括區別特征（2）所述的源自于人的天然存在的V基因片段；當抗體小型化和人源僅有重鏈的抗體已經是基因工程抗體的進一步研究方向時，出于對這一研究方向的知悉和確保人體安全性等方面的考慮,本領域普通技術人員完全有動機使用人的天然V基因片段進行異源表達。對此，本院分析如下：
第一，關于技術啟示的理解。技術啟示是指現有技術中存在特定教導，促使本領域普通技術人員在面對客觀技術問題時，考慮該教導來改進最接近的現有技術，得到所要保護的發明、實現發明的技術效果。前已述及，國家知識產權局上訴主張所確定的本申請所解決的技術問題是錯誤的。在此基礎上，國家知識產權局上訴主張中關于對比文件1為本領域普通技術人員提供的教導和啟示的內容缺乏論證基礎。
第二，關于對比文件1公開的內容。對比文件1公開了一種在哺乳動物中生產駱駝化VH單重鏈抗體的方法，包括在哺乳動物中表達駱駝化VH重鏈基因座的步驟，并提出“所述駱駝化VH外顯子/區源于除了駱駝以外的哺乳動物的天然存在的VH編碼序列，例如發生了突變的人的VH編碼序列，以便所述序列與駱駝外顯子的序列相同”。雙方當事人亦均認可對比文件1提及非駱駝VH區時均表明該區域是駱駝化的。因此，對比文件1公開的是通過基因技術手段使用駱駝化V基因片段形成單重鏈抗體的方法。
第三，關于本領域普通技術人員的認知。根據補充查明的事實及本領域公知常識可知，駱駝的天然抗體與人或鼠的天然抗體在結構上存在重要區別，駱駝的天然抗體為僅有重鏈的抗體，而人和鼠的天然抗體為包括兩條重鏈和兩條輕鏈的四聚體。由于疏水區域的存在，人的天然的僅有VH重鏈的抗體會發生聚集或者黏著，而駱駝的天然抗體中對應于人重鏈的疏水區域的氨基酸是親水性氨基酸，故駱駝的天然的僅有重鏈的抗體具有更好的水溶性。
第四，關于避免后見之明。本案中，對比文件1與本申請有著基本相同的研究方向，即在了解駱駝可以天然地形成僅有重鏈的抗體的基礎上，研制僅有重鏈、分子量更小的抗體。兩者最重要的區別在于，對比文件1在研制僅有重鏈的抗體時，使用的是駱駝化VH外顯子即駱駝化V基因片段，而本申請則使用的是源自人的天然存在的V基因片段。同時，在本申請提出之日，將其中的所述駱駝化V基因片段替換為源自人的天然存在的V基因片段，進而獲得僅有VH重鏈的抗體，在基因技術上并不存在特殊的困難。國家知識產權局主張，當抗體小型化和人源僅有重鏈的抗體已經是基因工程抗體進一步的研究方向，出于對這一研究方向的知悉和確保人體安全性等方面的考慮,本領域普通技術人員完全有動機使用人的天然V基因片段替換對比文件1中的駱駝化VH外顯子。對此本院認為，面對所要解決的客觀的技術問題，本領域普通技術人員從現有技術中可以獲知的啟示原則上應該是具體、明確的技術手段，而不是抽象的想法或者一般的研究方向。僅僅依據研究方向的一致性和本領域的抽象、普遍需求來認定現有技術給出的啟示，隱含著后見之明的危險，容易低估發明的創造性。那些表面上看似顯而易見的發明事實上也可能具有創造性。發明的技術方案一旦形成，其可能經常被發現可以從某些已知事物出發，經由一系列非常簡單的步驟推導出來。為避免這種后見之明，必須全面、謹慎、現實地評估，面對本申請所要解決的問題，本領域普通技術人員基于其所認知的全部現有技術，是否能夠容易地得出本申請的技術方案。在對比文件1的基礎上研發僅包含天然人V基因片段僅有VH重鏈的抗體時，雖然對比文件1給出了使用駱駝化V基因片段形成單重鏈抗體的方法，且本領域確實存在降低抗體免疫原性、提高治療效果的需求，但是基于人的天然的僅有VH重鏈的抗體會發生聚集或者黏著，而駱駝化V基因片段形成的僅有重鏈的抗體具有更好水溶性的認知，本領域普通技術人員難以有動機以“源自人的天然存在的V基因片段”替代“駱駝化V基因片段”，制備V、D、J基因片段均是天然存在的源自于人的V、D、J基因片段的僅有重鏈的抗體。本申請沒有囿于人的天然的僅有VH重鏈的抗體會發生聚集或者黏著的認知，以“源自人的天然存在的V基因片段”替代“駱駝化V基因片段”，得到表達天然人V基因片段的僅有VH重鏈的具有更好水溶性的新抗體，具有創造性。被訴決定在評估對比文件1的啟示時，脫離了申請日前本領域普通技術人員的認知，低估了本申請權利要求1的創造性。原審法院關于“在以實驗科學為基礎的生物制藥領域，即使在努力的方向已經明確的情況下，仍需要本領域普通技術人員付出相當大的智力勞動，才能克服種種難以預料的困難以取得技術上的進步”的認定，雖然過于籠統且在本案中缺乏相應證據支持，但是并未影響其裁判結果的正確性。
綜上，被訴決定關于對比文件1給出了關于區別特征（2）的技術啟示的認定錯誤，國家知識產權局的上訴主張不能成立，本院不予支持。
本申請權利要求1具備專利法第二十二條第三款規定的創造性，本申請其它權利要求均為同一發明構思下的獨立權利要求或者從屬權利要求，在權利要求1具備創造性的基礎上，本申請其它權利要求亦具有創造性。
綜上所述，原審判決認定事實基本清楚，適用法律正確，應予維持。國家知識產權局的上訴請求不能成立，應予駁回。依照《中華人民共和國行政訴訟法》第八十九條第一款第一項規定，判決如下：
駁回上訴，維持原判。
二審案件受理費人民幣100元，由國家知識產權局負擔。
本判決為終審判決。
審判長 王闖
審判員 朱理
審判員 劉曉軍
二〇一九年十二月六日
